Stent coronário de liga cobalto-cromo concebido no Brasil: achados histológicos preliminares em modelo experimental porcino / Cobalt-chromium coronary stent conceived in Brazil: preliminary histologic findings in an experimental porcine model

Introdução: Este estudo objetiva avaliar em modelo experimental porcino um novo e pioneiro stent tubular de liga cobalto-cromo e de hastes finas, de concepção brasileira. Objetiva também relatar a experiência inicial de um centro de validação pré-clínica de dispositivos endovasculares instalado no País. Método: No total, 12 porcos domésticos foram submetidos a implante coronário de um novo stent de liga cobalto-cromo não-farmacológico (Scitech Produtos Médicos Ltda.). O stent possuía desenho em anéis corrugados com células curtas (aumento da homogeneidade da cobertura metálica), hastes finas (75μm) e ângulo inter-hastes idealizado para otimizar a força radial. A ligação interanel foi feita por meio de links curtos em formato sinusóide e espessura muito fina (65μm), com espaço circunferencial de 6 mm de diâmetro para acesso a ramo lateral. Dois outros animais receberam stents convencionais de controle para comparação (Driver®, Medtronic Inc., e Matrix®, Sahajanand Medical Technologies). Após um mês, os stents implantados foram retirados para análise microscópica. Resultados: Tanto o stent-teste como os stents comerciais de controle apresentaram hiperplasia neo-intimal discreta a moderada aos 30 dias, com obstrução neo-intimal de 30,0 + 12,2% e 22,4 + 16,5%, respectivamente. Todos os stents, no grupo stentteste e no grupo controle, encontravam-se com alto grau de endotelização, com discreto infiltrado inflamatório e persistência de fibrina discreta ou ausente. Conclusões: Esses achados sugerem que, do ponto de vista da resposta vascular ao implante, o novo stent apresentou desempenho semelhante ao de outros stents não-farmacológicos atualmente em uso comercial.

Background: This study aims to evaluate, in an experimental porcine model, a new and pioneer cobalt-chromium thin-strut coronary stent conceived in Brazil. Also, it aims to report the initial experience of a Brazilian center for pre-clinical validation of endovascular devices. Method: The new bare Cobalt-Chromium stent (Scitech Produtos Médicos Ltda) was implanted in the coronary arteries of twelve domestic pigs. The stent was designed in short rings (for increased homogeneity of vessel scaffolding), thin struts (75 μm) and inter-strut angle engineered to optimize the radial strength. The inter-ring connection was made by a short and very thin link (65 μm) in a curved format, with a circumferential diameter of 6 mm for side branch access. Another two animals received conventional bare metal stents as controls (Driver®, Medtronic Inc., e Matrix®, Sahajanand Medical Technologies). After one month, the implanted stents were excised for microscopic analysis. Results: Both the test-stent and the control commercial stents had mild to moderate neointimal hyperplasia at 30 days, with a neointimal percent obstruction of 30.0 ± 12.2% and 22.4 ± 16.5%, respectively. All stents, in the test-stent and the control groups, had a high degree of endothelialization with a mild inflammatory reaction and absent or mild persistence of fibrin. Conclusions: The present findings suggest that, as regards to the vascular reaction to the implant, the new stent presents a similar performance compared to other bare metal stents currently available for commercial use.

Estresse oxidativo e ruptura da placa aterosclerótica / Oxidative stress and atherosclerotic plaque rupture

Inflamação, estresse oxidativo e disfunção do endotélio vascular constituem importantes fatores ligados à aterogênese, intermediando a relação entre fatores de risco e indução do ateroma. A inflamação, particularmente, é o fenômeno básico que determina a instabilização da placa, que culmina com ruptura do ateroma, trombose oclusiva e eventos clínicos agudos. Eventos inflamatórios na placa aterosclerótica incluem: infiltração de leucócitos mononucleares, aumento da expressão e atividade de metaloproteinases de matriz, aumento da expressão de fatores pró-trombóticos e morte celular programada (apoptose) de células musculares lisas e endoteliais. Todos esses fatores podem ser favorecidos ou mediados por estresse oxidativo, que é a produção excessiva ou não compensada de espécies reativas de oxigênio. O estresse oxidativo reduz a biodisponibilidade do óxido nítrico, está envolvido na oxidação da lipoproteína de baixa densidade e constitui segundo mensageiro intracelular de fatores de crescimento indutores de proliferação, secreção de matriz extracelular, diferenciação e senescência. O estresse oxidativo é um importante indutor do fator de transcrição NF-kappaB, que induz a transcrição de um programa gênico relacionado à inflamação. Recentemente vem sendo reconheci da a importância da via de sinalização CD40/CD40L no controle de todos esses processos. É interessante notar que muitos desses fenômenos são modulados por espécies reativas de oxigênio, sugerindo a participação do estresse oxidativo na ruptura da placa aterosclerótica...

The redox hypothesis of post-angioplasty restenosis - Modernistic esthetics of cell signaling underlying the vascular repair reaction

Um paradigma centrado em sinalização redox trouxe esclarecimentos significativos na fisiopatologia de doenças vasculares. Em particular, óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio (ERO) têm papel central na proliferação, diferenciação e apoptose de células vasculares. É sabido que citocinas e mitógenos induzem produção vascular de radical superóxido. Em especial demonstramos geração dependente de endotélio de ERO secundária a aumento de "shear stress" em segmentos vasculares. Nosso laborat¢rio tem estudado mecanismos e consequências de processos redox vasculares no modelo de resposta vascular à lesão por balão em coelhos. Mostramos que o vasoespasmo precoce em modelos de superdistensão vascular é dependente do radical superóxido. Além disso, a exposição transitória a dissulfetos oxidados logo após a lesão por balão induziu, de modo dependente de metais ativos em sistemas redox, importante aumento do espessamento neointimal tardio e de índices de proliferação celular. Estudos clínicos e experimentais mostraram efeitos benéficos de antioxidantes, particularmente probucol, contra reestenose. Recentemente, investigamos a evolução temporal e o padrão do estresse oxidativo vascular após lesão por vários métodos. Estudos por quimioluminescência utilizando lucigenina demonstraram aumentos de 100-150 vezes em pico da luminescência logo após lesão ex vivo, os quais não alteraram após remoção prévia do endotélio. Os sinais foram inibidos >90 por cento difenileno-iodônio, um antagonista da NAD(P)H oxidase, um importante sistema vascular gerador de superóxido. Estes resultados foram confirmados por espectroscopia paramagnética eletrônica e por mudanças nos níveis de glutationa tecidual. Em fases tardias da resposta vascular; apesar do crescimento de importante noíntima, os índices de estresse oxidativo mostraram-se normais. Portanto, ativação inicial de NAD(P)H oxidase(s) leva a estresse oxidativo, passível de afetar a reparação vascular por meio de mecanismos que incluem ativação de fatores de transcrição e consequente modulação de programas gênicos. De fato, demonstramos ativação redox do fator de transcrição NF-kappaB após lesão. Outros trabalhos sugerem distinções entre a oxidase vascular e a do leucócito. Este conhecimento poderá levar a melhores estratégias terapêuticas após lesão vascular

Active oxygen species as signaling mediators in the vascular system

There is increasing evidence that active oxygen species (AOS) can act as autocrine or paracrine regulatory mediators, perhaps as part of a more general cellular redox messenger system. This signaling role of AOS has been particularly studied in the vascular system, considering that: 1) Nitric oxide, a gaseous free radical, or a related compound, is a major endothelium-derived vasodilator which is scavenged by superoxide. This interaction not only promotes vasoconstriction, but can generate peroxynitrite, which may be toxic to cells; 2) AOS modulate cytoplasmic calcium and hydrogen concentration and are related to other messenger systems such as membrane G-proteins and protein kinase C; 3) through EPR techniques we showed recently that in vitro and in vivo release of vascular free radicals (probably superoxide) can be triggered by physiological stimuli such as shear stress increases. Flow-induced spin adduct signals were abolished by endothelium removal; 4) we showed previously that superoxide dismutase completely prevents vasoconstriction soon after vascular injury induced by angioplasty, thus implicating the superoxide radical in this acute phenomenon. In addition, we showed that allopurinol or N-acetylcysteine markedly increases vascular diameter up to 7 days after vascular injury, suggesting that redox phenomena may be involved in sustained vessel recoil; 5) endothelial free radical production is increased in atherosclerosis; likewise, lipoprotein oxidation within the vascular wall appears to be a critical in vivo step for atherogenesis. In addition, oxidative stress contributes to dysfunction of endothelium-dependent relaxation in hypertension and diabetes; 6) AOS were shown to mediate growth-related responses in vascular cells. Recently, we showed that in vivo administration of oxidized glutathione markedly enhances vascular proliferation after injury. Therefore , it is suggested that AOS may work as vascular mediators that may exert useful physiological roles; derangements of redox signaling mechanisms are likely involved in endothelial dysfunction and pathological vascular responses.